놀라운 발견이 Alnylam 연구를 바이오테크에서 가장 '양극화된' 임상시험 중 하나로 만든 방법

BridgeBio Pharma의 신약 후보 물질 acoramidis 임상 결과 발표 이후, 희귀 심장 질환 치료제 시장의 판도가 요동치고 있습니다. 특히 경쟁사인 Alnylam Pharmaceuticals의 주요 임상 결과 발표를 앞두고 투자자들의 관심이 집중되고 있습니다. BridgeBio Pharma는 지난 12월 27일, 유전성 심장 질환인 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(transthyretin amyloidosis cardiomyopathy) 치료제 후보 물질 acoramidis의 임상 결과를 발표했습니다. 이 약물은 세계적인 제약사 Pfizer가 개발한 유사 약물과 동일한 작용 기전을 목표로 했으며, 유사한 임상 설계로 긍정적인 결과를 기대했습니다. 하지만 결과는 예상과 달랐습니다. acoramidis는 심장 기능의 주요 지표들을 개선하는 효과를 보였으나, 위약(placebo) 투여군 환자들이 오히려 걷기 능력 테스트에서 더 나은 성과를 보였습니다. 이는 연구진에게 큰 충격을 안겨주었습니다. BridgeBio CEO Neil Kumar는 인터뷰에서 "이전 임상 결과들을 볼 때 전혀 예상치 못한 결과"라며 당혹감을 표했습니다. 이 발표 이후 BridgeBio 주가는 큰 폭으로 하락했으며, 이번 결과는 향후 희귀 심장 질환 치료제 개발 방향에 영향을 미칠 것으로 보입니다. 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증은 수십억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 예상되며, 여러 제약사들이 경구용 약물, 주사제, 심지어 유전자 편집 치료제까지 개발하며 경쟁에 뛰어들고 있습니다. 현재 이 분야를 선도하는 기업은 Alnylam Pharmaceuticals입니다. Alnylam은 주요 3상 임상 시험인 APOLLO-B의 결과를 오는 7월 발표할 예정입니다. Stifel의 바이오테크 분석가 Paul Matteis는 이 임상 시험이 과거에는 확실한 성공으로 여겨졌으나, 현재는 투자자들 사이에서 '동전 던지기'처럼 결과 예측이 어려운 상황이라고 평가했습니다. 만약 APOLLO-B 임상이 성공한다면, Alnylam은 업계 선두 주자로 자리매김하고 BridgeBio의 연구 결과를 단순한 해프닝으로 만들 수 있습니다. 반대로 임상 실패 시, Alnylam은 블록버스터 신약 출시 기회를 잃게 되며, 다른 경쟁사들의 개발 전략에도 변화가 불가피할 전망입니다. Matteis는 "이 임상 시험 결과는 매우 양극화되어 있으며, 두 가지 결과 모두 동등하게 가능성이 있다"고 덧붙였습니다. 트랜스티레틴 아밀로이드증은 비정상적으로 접힌 트랜스티레틴(TTR) 단백질이 축적되어 발생하는 질환입니다. 이 단백질은 원래 비타민 A 운반에 사용되지만, 잘못 접히면서 신경, 심장 또는 둘 다에 영향을 미칩니다. 유전적이거나 후천적으로 발생할 수 있으며, 시간이 지남에 따라 악화됩니다. 오랫동안 이 질환의 유일한 치료법은 간 이식이나 단백질을 안정화하고 신경 손상을 늦추는 일반 의약품뿐이었습니다. 하지만 2018년 이후, 신경병증 환자들의 치료 옵션은 크게 개선되었습니다. Alnylam의 Onpattro를 필두로 여러 약물들이 시장에 출시되어 질병 진행을 멈추거나 일부 환자의 신경 기능을 개선하는 데 성공했습니다. 반면, 심장 증상을 겪는 환자들의 치료 진척은 더뎠습니다. 과거에는 다른 심장 질환으로 오진되는 경우가 많았고, 심장 조직 생검을 통해서만 진단이 가능했습니다. Cedars-Sinai Smidt Heart Institute의 Jignesh Patel 교수는 당시 환자들이 이미 말기 심부전 상태인 경우가 많았다고 설명했습니다. 최근에는 생검 없이 질환을 진단하고 다른 심장 질환을 배제할 수 있는 덜 침습적인 진단법이 개발되었습니다. 또한, 2019년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 Pfizer의 경구용 약물 Vyndamax가 치료 옵션으로 제공되고 있습니다. Patel 교수는 "과거에는 진단 자체가 학문적인 의미에 그치는 경우가 많았다"고 말했습니다. 이러한 변화로 인해 질환에 대한 인식이 높아졌으며, 제약사들은 이전에 생각했던 것보다 훨씬 많은 사람들이 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증을 앓고 있을 수 있다는 사실을 깨닫게 되었습니다. Alnylam의 최고 의료 책임자 Pushkal Garg는 미국과 유럽에 약 3만~5만 명의 신경병증 환자가 있으며, 심장 증상 환자는 그 10배에 달할 것으로 추정했습니다. Pfizer의 Vyndamax는 작년 한 해 동안 20억 달러 이상의 매출을 기록했습니다. 이러한 시장 잠재력과 질병 이해도 향상은 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증을 제약사들의 주요 연구 분야로 만들었습니다. 최근 몇 년간 Intellia Therapeutics, Novo Nordisk, AstraZeneca 등이 Ionis Pharmaceuticals, Alnylam과 함께 이 질환에 대한 잠재적 치료제를 개발하거나 인수했습니다. Vyndamax의 미국 승인을 뒷받침한 핵심 임상 시험 결과는 2018년 The New England Journal of Medicine에 게재되었습니다. 해당 연구에서 Pfizer 약물 투여 환자들은 위약 투여 환자들에 비해 입원 또는 사망 위험이 30% 낮았습니다. Patel 교수는 "환자들이 더 오래 사는 것을 볼 수 있다"며 이 결과가 임상 현장을 변화시켰다고 평가했습니다. 그러나 Vyndamax도 완벽하지는 않습니다. TTR 단백질을 완전히 안정화시키지 못하며, 이미 발생한 심장 손상을 되돌릴 수는 없습니다. 또한, 임상 시험 기간 동안 환자들의 건강과 삶의 질은 여전히 악화되었고, 보고된 이점은 즉각적으로 나타나지 않았습니다. BridgeBio는 acoramidis가 이보다 더 나은 결과를 가져올 수 있다고 믿고 있습니다. 전임상 시험에서 acoramidis는 Vyndamax보다 TTR 단백질의 잘못 접힘을 더 효과적으로 차단했으며, 이는 질병에 더 강력한 영향을 미칠 것이라는 기대를 높였습니다. Kumar CEO는 Pfizer의 임상 시험과 "매우 유사한" 설계를 적용했다고 밝혔지만, 환자 모집단에 일부 차이가 있음을 인정했습니다. 다른 차이점도 존재했습니다. BridgeBio 연구의 주요 목표는 1년 후 환자들의 6분 걷기 테스트 점수 변화였습니다. 이 테스트는 심부전 증상에 대한 실험 약물의 영향을 평가하는 잘 확립된 방법이며, 제약사들에게는 입원이나 사망률보다 더 빠르게 데이터를 수집할 수 있다는 장점이 있습니다. (Pfizer의 임상 시험에서는 6분 걷기 테스트가 이차적인 평가 항목이었습니다.) 임상 시험 간 직접적인 비교는 어렵지만, 두 연구에서 위약군의 성과 차이는 "극도로 혼란스럽다"고 Stifel의 Matteis는 지적했습니다. BridgeBio 연구에서 1년 후 위약군 환자들은 연구 시작 시점보다 7미터 덜 걸었으며, 이는 연구진이 예상했던 역사적 데이터와는 다른 결과입니다. 반면, Pfizer 연구의 위약군 환자들은 같은 기간 동안 약 60미터 감소했습니다. BridgeBio는 acoramidis가 환자들의 생존율을 높이고 입원을 줄이는 효과를 입증한다면 여전히 성공을 거둘 수 있습니다. 이러한 결과는 내년에 발표될 예정입니다. Cedars-Sinai의 Patel 교수는 "이 약물이 여전히 상당한 잠재력을 가지고 있다고 생각한다"고 말했습니다. 한편, 이번 결과는 Alnylam을 비롯한 다른 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 치료제 개발사들에게도 중요한 시사점을 제공합니다. Intellia CEO John Leonard는 올해 초 인터뷰에서 위약군의 성과가 "매우 중요하며, 우리는 이에 대해 깊이 주의를 기울이고 있다"고 밝혔습니다. Kumar CEO는 BridgeBio의 예상치 못한 결과에 대해 두 가지 가능성을 제시했습니다. 첫째는 '훈련 편향(training bias)'입니다. 연구 참가자들이 TTR 안정제가 도움이 된다는 사실을 인지하고 있어 걷기 능력 테스트에서 더 나은 성과를 보였을 수 있다는 것입니다. Kumar는 이러한 현상이 다른 폐동맥 고혈압 치료제 연구에서도 관찰되었다고 언급했습니다. 두 번째 가능성은 Pfizer와 BridgeBio의 연구 사이에 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 환자들의 표준 치료법이 크게 개선되어 약물의 효과를 신속하게 파악하기 어려워졌다는 것입니다. Kumar는 "두 가지 요인이 모두 기여했을 가능성이 높다"고 말했습니다. BridgeBio 연구의 임상 시험 책임자인 Patel 교수는 또 다른 의견을 제시했습니다. 그는 위약군의 성과가 Pfizer 연구에 참여한 환자들만큼 심각한 상태가 아니었음을 시사할 수 있다고 보았습니다. 만약 Alnylam도 유사한 상황을 겪는다면, 제약사들은 더 중증 환자를 모집하거나 연구 규모를 확대하고 기간을 연장하는 데 집중해야 할 수도 있습니다. 또한, 6분 걷기 테스트가 더 이상 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 연구에서 유용한 평가 항목이 아닐 수 있다는 논의도 있습니다. 척추관 협착증과 같은 다른 질환을 앓고 있는 환자들의 경우, 이러한 평가 결과가 크게 달라질 수 있기 때문입니다. Patel 교수는 현재의 연구 규모로는 이러한 변동성을 극복하기에 충분하지 않을 수 있다고 지적했습니다. Stifel의 Matteis는 6분 걷기 테스트가 "노력에 따라 달라지며" 연구 조사관의 코칭이 포함된다는 점을 언급했습니다. 환자들이 테스트가 연구의 주요 목표라는 것을 알게 되면 더 동기 부여될 수 있습니다. Matteis는 "만약 Alnylam의 임상 시험이 BridgeBio 임상 시험처럼 실패한다면, 그것이 아마도 가장 큰 교훈이 될 것"이라고 말했습니다. Alnylam의 최고 의료 책임자 Garg는 BridgeBio의 결과가 Alnylam으로 하여금 자사의 임상 시험을 "매우 면밀히 검토하도록" 만들었다고 인정했습니다. Alnylam의 약물도 6분 걷기 테스트 결과에 따라 성공 또는 실패가 결정되겠지만, 회사는 여러 이유로 낙관적인 입장을 유지하고 있다고 밝혔습니다. 첫째, 시험 중인 약물 Onpattro는 acoramidis와 다릅니다. Onpattro는 이미 만들어진 단백질을 수정하는 대신, 단백질을 생산하는 유전자를 "침묵시키는" 방식을 사용합니다. 이 접근 방식은 임상 시험에서 신경병증에 훨씬 더 강력한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 또한, 해당 연구에서 Onpattro는 심장 손상에도 효과를 보였습니다. Garg는 6분 걷기 테스트에 대한 비판과 Onpattro의 이점이 건강한 환자들에게서 입증하기 더 어려울 수 있다는 주장에 반박했습니다. 그는 신경병증 임상 시험에서 BridgeBio 연구에 참여한 환자들보다 더 초기 단계의 심장 질환을 앓고 있는 환자들에게서도 유망한 결과가 관찰되었다고 말했습니다. Garg는 "BridgeBio의 결과는 6분 걷기 테스트가 임상 시험에서 관리되거나 수행된 방식과 관련이 있다고 추론한다"고 덧붙였습니다. Patel 교수는 Alnylam의 임상 시험 결과가 어떤 환자를 모집했는지에 따라 달라질 것이라고 예상합니다. Onpattro가 신경병증에 미치는 영향을 고려할 때, 연구 참가자들이 심장 손상뿐만 아니라 신경 증상도 겪고 있다면 Alnylam이 걷기 능력 테스트에서 이점을 입증할 가능성이 더 높을 수 있습니다.