Pfizer의 BRAFTOVI® 병용 요법, 3상 BREAKWATER 임상시험에서 무진행 생존 기간 및 전체 생존 기간 유의미하게 개선

화이자, BRAFTOVI 병용 요법으로 전이성 대장암 환자 생존율 개선 확인 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)는 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(mCRC) 환자를 대상으로 BRAFTOVI®(encorafenib)와 cetuximab, mFOLFOX6 병용 요법의 3상 BREAKWATER 임상시험에서 전체 생존 기간(OS) 및 무진행 생존 기간(PFS) 개선을 확인했다고 2025년 2월 3일 발표했습니다. 이번 임상시험 결과, BRAFTOVI 병용 요법은 위약 또는 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않은 화학 요법과 비교했을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 PFS 개선을 보였습니다. 또한, 주요 이차 평가 변수인 OS에서도 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선 효과를 나타냈습니다. 로저 단시(Roger Dansey) 화이자 최고 항암 치료 책임자는 "BREAKWATER 임상시험에서 얻은 임상적으로 의미 있는 PFS 및 OS 결과에 매우 만족한다"며, "이 결과는 역사적으로 치료 옵션이 제한적이고 예후가 좋지 않았던 환자군에게 치료 방침을 바꿀 수 있는 잠재력을 가지고 있다"고 말했습니다. 그는 이어 "BRAFTOVI 병용 요법은 BRAF V600E 변이를 가진 mCRC 환자에게 1차 치료부터 사용할 수 있는 최초의 표적 치료제로 새로운 표준 치료법으로 자리매김하고 있다"고 덧붙였습니다. BRAFTOVI 병용 요법은 이미 2024년 12월, 미국 식품의약국(FDA)으로부터 BRAF V600E 변이를 가진 치료 경험이 없는 mCRC 환자를 대상으로 객관적 반응률(ORR)의 임상적으로 의미 있는 통계적 개선을 근거로 신속 승인(accelerated approval)을 받았습니다. 해당 ORR 결과는 2025년 1월 Nature Medicine에 게재되었으며, 2025년 미국 임상종양학회 위장관암 심포지엄(ASCO GI)에서 발표되었습니다. 당시 ORR 분석 시점에서 BRAFTOVI와 cetuximab, mFOLFOX6 병용 요법의 안전성 프로파일은 각 약물의 알려진 안전성 프로파일과 일관성을 유지했으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았습니다. 이번 BRAFTOVI 병용 요법의 승인은 진행성 또는 전이성 질환에 대한 새로운 항암제 개발 및 승인을 지원하는 FDA의 Project FrontRunner 하에 이루어진 최초의 승인 중 하나입니다. 화이자는 이번 최신 결과를 FDA와 공유하여 BRAF V600E 변이를 가진 mCRC 환자를 위한 BRAFTOVI 병용 요법의 완전 승인을 지원할 계획입니다. 또한, 전 세계 규제 당국과도 이 적응증에 대한 추가적인 허가 신청을 지원하기 위해 데이터를 논의하고 있습니다. BREAKWATER 임상시험은 이전에 치료받은 경험이 없는 BRAF V600E 변이 전이성 대장암 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 cetuximab 단독 또는 mFOLFOX6 병용 요법의 효과를 평가한 3상, 무작위, 활성 대조, 공개, 다기관 임상시험입니다. 환자들은 BRAFTOVI 300mg 단독 요법, BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법, 또는 mFOLFOX6, FOLFOXIRI, CAPOX 각각에 베바시주맙 포함 또는 미포함 요법(대조군)으로 무작위 배정되었습니다. 이중 주요 평가 변수는 ORR과 무진행 생존 기간(PFS)이었으며, 전체 생존 기간(OS)은 주요 이차 평가 변수였습니다. 대장암은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암으로, 2022년 약 180만 건의 새로운 진단이 이루어졌으며 암 관련 사망 원인으로는 두 번째입니다. 미국에서는 2025년에 약 154,270명이 대장암 또는 직장암 진단을 받을 것으로 예상되며, 매년 약 53,000명이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 진단된 환자의 20%는 이미 전이된 상태이며, 국소 질환 환자의 최대 50%는 결국 전이로 진행됩니다. BRAF 변이는 mCRC 환자의 8-12%에서 발생하며, 이러한 환자들에게는 예후가 좋지 않습니다. BRAF V600E 변이는 가장 흔한 BRAF 변이이며, BRAF V600E 변이를 가진 CRC 환자의 사망 위험은 알려진 변이가 없는 환자보다 두 배 이상 높습니다. BRAF V600E 변이 mCRC 환자의 높은 미충족 의료 수요에도 불구하고, 2024년 12월 20일 이전까지는 이전에 치료받은 경험이 없는 BRAF V600E 변이 mCRC 환자를 위한 특정 표적 치료제가 승인되지 않았습니다. BRAFTOVI는 BRAF V600E를 표적으로 하는 경구용 저분자 키나아제 억제제입니다. RAS-RAF-MEK-ERK 신호 전달 경로의 단백질 비정상적 활성화는 CRC를 포함한 특정 암에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 화이자는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 중동 및 아프리카 지역에서 BRAFTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 일본 및 한국에서는 Ono Pharmaceutical Co., Ltd.가, 이스라엘에서는 Medison이, 유럽 및 아시아(일본 및 한국 제외)를 포함한 기타 모든 국가에서는 Pierre Fabre Laboratories가 상용화에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. BRAFTOVI®(encorafenib)는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(mCRC) 환자 치료에 cetuximab 및 mFOLFOX6와 병용하여 사용이 적응증으로 승인되었습니다. 이 적응증은 반응률 및 반응 지속 기간을 근거로 신속 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서의 임상적 이익 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. BRAFTOVI는 또한 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 성인 mCRC 환자 치료에 cetuximab와 병용하여 이전 치료 후 사용이 적응증으로 승인되었습니다. 사용 제한: BRAFTOVI는 야생형 BRAF CRC 환자 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전성 정보: cetuximab 및 mFOLFOX6의 개별 구성 요소에 대한 처방 정보에서 권장 용량 및 추가 안전성 정보를 참조하십시오. 경고 및 주의사항: 새로운 원발성 악성 종양: 피부 및 비피부 원발성 악성 종양이 발생할 수 있습니다. BEACON CRC 임상시험(이전에 치료받은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC 환자 대상)에서 피부 편평상피세포암종(cuSCC), 각질가시세포종(KA) 포함, CRC 환자의 1.4%에서 발생했으며, BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법을 받은 환자의 1.4%에서 새로운 원발성 흑색종이 발생했습니다. BREAKWATER 임상시험(이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC 환자 대상)에서는 BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용 요법을 받은 환자의 2.6%에서 피부 유두종, 1.3%에서 기저세포암종, 0.9%에서 피부 편평상피세포암종, 0.4%에서 각질가시세포종, 0.4%에서 상피내 흑색종이 보고되었습니다. 치료 시작 전, 치료 중 2개월마다, 그리고 치료 중단 후 최대 6개월까지 피부과적 평가를 시행해야 합니다. 의심스러운 피부 병변은 절제 및 피부병리 평가로 관리해야 합니다. 새로운 원발성 피부 악성 종양에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. 작용 기전에 따라 BRAFTOVI는 RAS 활성화와 관련된 악성 종양을 촉진할 수 있습니다. 비피부 악성 종양의 징후 및 증상에 대해 BRAFTOVI를 투여받는 환자를 모니터링해야 합니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양의 경우 BRAFTOVI를 중단해야 합니다. 치료 시작 전, 치료 중, 치료 중단 후 새로운 악성 종양 발생 여부를 모니터링해야 합니다. BRAF 야생형 종양에서의 종양 촉진: 시험관 내 실험에서 BRAF 야생형 세포에 BRAF 억제제를 노출했을 때 MAP-키나아제 신호 전달의 역설적 활성화 및 세포 증식 증가가 나타났습니다. BRAFTOVI 시작 전에 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 또는 V600K 변이 증거를 확인해야 합니다. 심근병증: 환자에서 좌심실 기능 장애를 동반한 심근병증(박출률의 증상 또는 무증상 감소 동반)이 보고되었습니다. 치료 시작 전, 치료 시작 후 1개월, 그리고 치료 중 2~3개월마다 심장 초음파 또는 MUGA 스캔으로 좌심실 박출률(LVEF)을 평가해야 합니다. 기저 박출률이 50% 미만이거나 기관의 정상 하한치(LLN) 미만인 환자에서의 안전성은 확립되지 않았습니다. 심혈관 위험 인자가 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다. 부작용의 중증도에 따라 투여 중단, 용량 감소 또는 영구 중단을 고려해야 합니다. 간독성: 간독성이 발생할 수 있습니다. BREAKWATER 임상시험(이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC 환자 대상)에서 BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용 요법을 받은 환자의 1.3%에서 AST 증가, 1.3%에서 ALT 증가가 보고되었습니다.