미국 FDA, BRAF V600E 변이 전이성 대장암 1차 치료제로 Pfizer의 BRAFTOVI® 병용 요법 승인

Pfizer, BRAFTOVI® 병용 요법, BRAF V600E 변이 전이성 대장암 1차 치료제로 FDA 승인 획득 [뉴욕] - Pfizer Inc. (NYSE: PFE)는 미국 식품의약국(FDA)이 BRAFTOVI® (encorafenib)와 cetuximab (ERBITUX®) 및 mFOLFOX6 (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) 병용 요법을 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 대장암(mCRC) 환자의 치료제로 승인했다고 20일 발표했습니다. 이번 승인은 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 변이가 확인된 환자를 대상으로 합니다. 이번 적응증 승인은 이전에 치료받지 않은 환자들을 대상으로 진행된 3상 BREAKWATER 임상시험에서 BRAFTOVI 병용 요법이 표준 치료 대비 유의미하고 임상적으로 의미 있는 반응률 및 반응 지속 기간 개선을 보인 결과에 기반합니다. 본 적응증에 대한 지속적인 승인은 임상적 이익 검증에 따라 달라질 수 있습니다. 이번 가속 승인은 진행성 또는 전이성 질환에 대한 새로운 항암제 개발 및 승인을 지원하는 FDA의 Project FrontRunner 프로그램 하에 이루어진 초기 승인 중 하나입니다. 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암센터의 Scott Kopetz 박사는 "역사적으로 BRAF 변이를 가진 전이성 대장암 환자들의 치료 옵션은 제한적이었고 예후도 좋지 않았습니다"라며, "BRAF 표적 치료제를 포함한 최초이자 유일한 병용 요법으로, 1차 치료부터 사용할 수 있다는 점에서 encorafenib 병용 요법은 빠르고 지속적인 높은 반응률을 보여주었습니다. 이는 질병 조절의 지속적인 신호이자 환자들에게 새로운 희망을 주는 결과입니다"라고 말했습니다. 현재 진행 중인 BREAKWATER 임상시험은 BRAF V600E 변이를 가진, 이전에 치료받지 않은 mCRC 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법(화학 요법 포함 또는 미포함)을 평가하고 있습니다. 이 시험은 1차 치료 BRAF V600E 변이 mCRC 환자를 대상으로 하는 BRAF 표적 치료 요법 중 유일한 3상 임상시험입니다. 이 시험은 확정적 전체 반응률(ORR)이라는 두 가지 주요 평가 변수 중 하나를 충족했으며, 표준 치료 대비 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용 요법의 ORR은 61%(95% 신뢰 구간 [CI]: 52, 70)로, 화학 요법(베바시주맙 포함 또는 미포함) 군의 40%(95% CI: 31, 49) 대비 유의미하게 높았습니다(p=0.0008). 반응 지속 기간(DoR) 중앙값은 BRAFTOVI 병용 요법 군에서 13.9개월(95% CI: 8.5, 추정 불가)이었으며, 화학 요법(베바시주맙 포함 또는 미포함) 군에서는 11.1개월(95% CI: 6.7, 12.7)이었습니다. 3상 BREAKWATER 임상시험은 계속 진행 중이며, 전체 데이터 결과는 향후 의학 학회에서 발표될 예정입니다. Pfizer의 최고 항암 치료 책임자 겸 부사장인 Chris Boshoff 박사는 "Pfizer는 10년 이상 분자 표적 암 치료제 개발에 앞장서 왔습니다. 오늘 BRAFTOVI 병용 요법의 가속 승인을 통해 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암 환자들은 이제 암을 유발하는 특정 변이를 표적으로 하는 표적 치료제를 포함한 1차 치료 옵션을 갖게 되었습니다"라며, "이번 성과는 치료가 가장 어려운 암 중 하나인 BRAF 종양 분야에서 혁신적인 의약품 개발이라는 우리의 유산을 더욱 풍부하게 합니다. 차세대 뇌 투과성 BRAF 억제제 개발을 포함하여 포트폴리오를 지속적으로 확장해 나갈 것입니다"라고 말했습니다. BREAKWATER 임상시험에서 BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용 요법의 안전성 프로파일은 각 약물의 알려진 안전성 프로파일과 일관되었습니다. 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았습니다. 가장 흔한 이상 반응(≥25%)으로는 말초 신경병증, 메스꺼움, 피로, 발진, 설사, 식욕 부진, 구토, 출혈, 복통, 발열 등이 있었습니다. BRAFTOVI와 cetuximab 및 mFOLFOX6 병용 요법을 받은 환자 중 12%는 BRAFTOVI의 영구 중단을 초래하는 이상 반응을 경험했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)으로는 리파아제 수치 상승이 있었습니다. 대장암 연합(Colorectal Cancer Alliance)의 Michael Sapienza 최고 경영자는 "암이 전이되었다는 사실을 알게 되는 것은 대장암 환자와 그 가족들에게 매우 두려운 일입니다. 최근 몇 년간 전이성 대장암 진단을 받은 환자들의 예후가 약간 개선되었지만, 특히 공격적인 질병과 더 나쁜 예후에 직면한 BRAF 변이 환자들에게는 해당되지 않습니다"라며, "이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 전이성 대장암 환자를 대상으로 BRAF 표적 치료제를 포함한 최초의 병용 요법이 승인된 것은 우리 커뮤니티에 새로운 희망을 제공하며, 이 질병을 종식시키기 위한 우리의 공동 목표에 중요한 진전을 의미합니다"라고 말했습니다. 이번 신청은 우선 심사(priority review)를 받았으며, 실시간 항암 검토(Real-Time Oncology Review, RTOR) 시범 프로그램을 활용했고, Project Orbis 하에 진행되었습니다. Project Orbis 파트너인 캐나다 및 브라질에서도 현재 검토가 진행 중입니다. BREAKWATER 임상시험 데이터는 전 세계 다른 규제 당국과도 논의되어 BRAFTOVI 병용 요법의 향후 추가 허가 신청을 지원할 예정입니다. 이번 가속 승인은 이전에 치료받은 BRAF V600E 변이 mCRC 성인 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법에 대한 이전 FDA 승인에 이은 것입니다. 대장암(CRC)은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암으로, 2022년 약 180만 건의 새로운 진단이 있었습니다. 남성의 경우 약 23명 중 1명, 여성의 경우 약 25명 중 1명이 평생 대장암 발병 위험을 가집니다. 미국에서만 2024년에 약 152,810명이 대장 또는 직장암 진단을 받을 것으로 예상되며, 매년 약 53,000명이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 대장암 진단 환자의 20%는 이미 전이되어 치료가 더 어렵습니다. BRAF 변이는 mCRC 환자의 약 8-10%에서 발생하며, 이러한 환자들에게는 좋지 않은 예후를 나타냅니다. BRAF V600E 변이는 가장 흔한 BRAF 변이이며, BRAF V600E 변이가 있는 CRC 환자의 사망 위험은 알려진 변이가 없는 환자보다 두 배 이상 높습니다. BRAF V600E 변이 mCRC 환자들의 높은 미충족 의료 수요에도 불구하고, 오늘 이전에는 이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 mCRC 환자를 위해 특별히 승인된 바이오마커 기반 치료제가 없었습니다. BREAKWATER는 이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 mCRC 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법(단독 또는 화학 요법과 병용)을 평가하는 3상, 무작위, 활성 대조, 공개, 다기관 임상시험입니다. 3상 시험 부분에서 환자들은 BRAFTOVI 300mg을 매일 경구 투여받고 cetuximab과 병용(158명의 환자 무작위 배정 후 중단), BRAFTOVI 300mg을 매일 경구 투여받고 cetuximab 및 mFOLFOX6와 병용(n=236), 또는 mFOLFOX6, FOLFOXIRI, 또는 CAPOX를 베바시주맙 포함 또는 미포함하여 투여받는 대조군(n=243)으로 무작위 배정되었습니다. 두 가지 주요 평가 변수는 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 따른 ORR 및 무진행 생존 기간(PFS)입니다. 주요 이차 평가 변수에는 BICR에 따른 반응 지속 기간(DoR), BICR에 따른 반응까지의 시간, 전체 생존 기간 및 안전성이 포함됩니다. BRAFTOVI는 BRAF V600E를 표적으로 하는 경구용 저분자 키나아제 억제제입니다. RAS-RAF-MEK-ERK 신호 전달 경로 단백질의 부적절한 활성화는 대장암을 포함한 특정 암에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. Pfizer는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 중동 및 아프리카에서 BRAFTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. Ono Pharmaceutical Co., Ltd.는 일본 및 한국에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를, Medison은 이스라엘에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를, Pierre Fabre는 일본 및 한국을 제외한 유럽 및 아시아를 포함한 모든 기타 국가에서 제품 상용화에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 미국 적응증 및 사용법: BRAFTOVI® (encorafenib)는 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 대장암(mCRC) 환자의 치료를 위해 cetuximab 및 mFOLFOX6와 병용하여 사용됩니다. 이 적응증은 반응률 및 반응 지속 기간을 기반으로 가속 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험(들)에서의 임상적 이익 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다. BRAFTOVI는 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 변이가 확인된, 이전에 치료받은 성인 mCRC 환자의 치료를 위해 cetuximab와 병용하여 사용됩니다. 사용 제한: BRAFTOVI는 야생형 BRAF 대장암 환자의 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전 정보: cetuximab의 처방 정보 및 mFOLFOX6의 개별 제품 구성 요소에 대한 권장 용량 및 추가 안전 정보는 해당 정보를 참조하십시오. 경고 및 주의사항: 새로운 원발성 악성 종양: 피부 및 비피부의 새로운 원발성 악성 종양이 발생할 수 있습니다. BEACON CRC(이전에 치료받은 BRAF V600E 변이 양성 mCRC) 임상시험에서 피부 편평상피세포암(cuSCC), 각화증(keratoacanthoma, KA)을 포함하여 CRC 환자의 1.4%에서 발생했으며, BRAFTOVI와 cetuximab 병용 요법을 받은 환자의 1.4%에서 새로운 원발성 흑색종이 발생했습니다. BREAKWATER(이전에 치료받지 않은) 임상시험에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.