Pfizer의 BRAFTOVI® + MEKTOVI®, BRAF V600E 돌연변이 전이성 비소세포폐암 환자에서 장기적으로 임상적으로 의미 있는 반응 보여

화이자(Pfizer)의 BRAFTOVI® + MEKTOVI® 병용 요법이 BRAF V600E 변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 장기간 임상적으로 유의미한 반응을 보였다는 최신 연구 결과가 발표되었습니다. 약 3년 이상의 추적 관찰 기간 동안, 치료 경험이 없는 환자군에서 BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법은 기존 치료 결과 대비 가장 긴 반응 지속 기간(DoR)과 무진행 생존 기간(PFS)을 나타냈습니다. 이번 연구 결과는 미국 뉴욕에 본사를 둔 글로벌 제약사 화이자(NYSE: PFE)가 발표한 것으로, 2024년 9월 14일 유럽종양학회(ESMO) 연례 학술대회에서 공개되었습니다. 발표된 2상 단일군 PHAROS 임상시험의 장기 추적 관찰 결과에 따르면, BRAFTOVI® (encorafenib)와 MEKTOVI® (binimetinib) 병용 요법은 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암 환자에서 효능과 안전성을 평가했습니다. 추가 18개월의 추적 관찰 결과, 독립적인 영상의학 판독 결과 객관적 반응률(ORR)은 치료 경험이 없는 환자군에서 75%, 이전에 치료받은 환자군에서는 46%를 기록했습니다. 또한, 반응 지속 기간(DoR) 중앙값은 치료 경험이 없는 환자군에서 40개월, 이전에 치료받은 환자군에서는 16.7개월로 나타났습니다. 특히, 치료 경험이 없는 환자군에서 약 3년간의 추적 관찰 결과, BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법의 무진행 생존 기간(PFS) 중앙값은 30.2개월(95% 신뢰구간 [CI], 15.7-추정 불가 [NE])이었으며, 전체 생존 기간(OS) 중앙값은 아직 도달하지 않았습니다(95% CI, 31.3-NE). 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSK) 임상 연구 부문 부회장이자 PHAROS 임상시험 연구자인 Gregory Riely 박사는 "BRAF V600E 변이 전이성 비소세포폐암은 공격적인 경향을 보이며, 매년 전 세계 수천 명의 환자들에게 관리 가능한 안전성 프로파일을 가진 효과적인 표적 치료 옵션이 매우 중요합니다"라며, "PHAROS 임상시험의 장기 추적 관찰 결과는 BRAF V600E 변이 전이성 비소세포폐암 치료에 있어 중요한 진전을 의미하며, 특히 치료 경험이 없는 환자들에게는 더욱 그렇습니다. 이러한 강력한 결과는 BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법이 이들 환자에게 표준 치료 옵션으로 자리매김할 수 있음을 뒷받침합니다"라고 밝혔습니다. 폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 1위이며, 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지합니다. BRAF V600E 변이는 비소세포폐암 환자의 약 2%에서 발견됩니다. 2상 PHAROS 임상시험(NCT03915951)은 BRAF V600E 변이 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법의 효능과 안전성을 평가하는 공개, 다기관, 단일군 연구입니다. 이전에 치료받은 환자군에서도 장기 추적 관찰 결과, BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법은 9.3개월(95% CI, 6.2-24.8)의 PFS 중앙값과 22.7개월(95% CI, 14.1-32.2)의 OS 중앙값을 보였으며, 안전성 프로파일은 기존 결과와 일관되었고 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았습니다. 이번 분석에서 치료 관련 이상 반응(AEs)으로 인해 용량 감소가 26%의 환자에게서, 영구 중단이 16%의 환자에게서 발생했습니다. 메스꺼움, 설사, 피로가 가장 흔한 치료 관련 이상 반응으로 보고되었습니다. 화이자 종양학 부문 최고 개발 책임자인 Roger Dansey 박사는 "PHAROS 임상시험의 잠재적으로 치료 방식을 바꿀 수 있는 결과는 BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법이 환자들에게 장기적으로 강력한 효능을 제공하고 있음을 보여줍니다. 여러 임상시험 간의 명확한 결론을 내릴 수는 없지만, 치료 경험이 없는 환자에서의 반응 지속 기간과 무진행 생존 기간은 BRAF V600E 변이 전이성 비소세포폐암의 기존 결과와 비교했을 때 가장 긴 것으로 보입니다"라며, "이러한 최신 데이터는 바이오마커 기반 암에 대한 과학적 이해를 반영하며, 비소세포폐암 분야에서 혁신적인 표적 치료제를 개발해 온 당사의 유산을 더합니다. 우리는 전이성 대장암의 초기 단계에서 BRAFTOVI의 지속적인 연구와 차세대 뇌 투과성 BRAF 억제제 탐색을 포함하여, 집중하고 있는 종양 영역 전반에 걸쳐 표적 치료제 및 병용 요법 파이프라인을 계속 구축하고 있습니다"라고 덧붙였습니다. BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법은 PHAROS 임상시험의 초기 객관적 반응률(주요 평가 변수) 및 반응 지속 기간(주요 이차 평가 변수) 결과를 바탕으로 2023년 10월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 2024년 8월 유럽 집행위원회로부터 승인받았습니다. PHAROS 임상시험 외에도, 이전에 치료받지 않은 BRAF V600E 변이 전이성 대장암(CRC) 환자를 대상으로 세툭시맙 및 FOLFIRI 화학 요법과 병용한 BRAFTOVI의 3상 BREAKWATER 연구 안전성 선도 데이터도 ESMO에서 발표될 예정입니다. 이 병용 요법은 이 환자군에서 전반적으로 내약성이 우수했으며 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았습니다. 이러한 결과는 BRAF V600E 변이 전이성 대장암 치료 옵션으로서 이 병용 요법의 지속적인 연구를 지지합니다. 3상 BREAKWATER 연구는 현재 진행 중이며, 2025년 업데이트된 데이터가 예상됩니다. BRAF 변이는 전이성 흑색종, 전이성 대장암, 전이성 비소세포폐암을 포함한 여러 종양 유형에서 발생할 수 있습니다. 다양한 BRAF 변이 중 BRAF V600E 변이는 전이성 비소세포폐암 환자의 약 절반에서 발생하여 특히 중요합니다. 또한, 이 변이는 흑색종 환자의 BRAF 변이 중 최대 90%를 차지하며, 대장암 환자의 사망 위험을 두 배 이상 높입니다. 화이자는 BRAF 변이 암에 대한 BRAFTOVI + MEKTOVI 병용 요법의 지속적인 연구와 더불어, 변이 BRAF 단량체 및 변이 BRAF 이량체를 선택적으로 억제하고 뇌 투과성을 갖도록 설계된 차세대 BRAF 억제제도 탐색하고 있습니다. 이 연구 중인 약물은 현재 1상 임상 연구에서 평가되고 있습니다. 화이자는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 아프리카, 중동 지역에서 BRAFTOVI + MEKTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 일본 및 한국에서는 오노약품공업(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)이, 이스라엘에서는 메디슨(Medison)이, 유럽 및 아시아 태평양 지역(일본 및 한국 제외)을 포함한 기타 모든 국가에서는 피에르 파브르 연구소(Pierre Fabre Laboratories)가 각각 독점적 상용화 권리를 가지고 있습니다. PHAROS 임상시험은 피에르 파브르 연구소의 지원으로 진행되었습니다. BRAFTOVI® (encorafenib)와 MEKTOVI® (binimetinib)는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자의 치료를 위해 병용 요법으로 사용되는 키나아제 억제제입니다. BRAFTOVI는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 성인 전이성 대장암(CRC) 환자의 이전 치료 후 병용 요법으로 사용됩니다. BRAFTOVI와 MEKTOVI는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 성인 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료를 위해 병용 요법으로 사용되는 키나아제 억제제입니다. 사용 제한: BRAFTOVI는 야생형 BRAF 흑색종, 야생형 BRAF 대장암 또는 야생형 BRAF 비소세포폐암 환자 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전성 정보: 이 정보는 MEKTOVI 또는 세툭시맙과 병용하여 BRAFTOVI를 사용할 때의 안전성에 적용됩니다. 경고 및 주의사항: 새로운 원발성 악성 종양: 피부 및 비피부 원발성 악성 종양이 발생할 수 있습니다. BRAFTOVI는 변이 또는 기타 메커니즘을 통한 RAS 활성화와 관련된 악성 종양을 촉진할 수 있습니다. 치료 시작 전, 치료 중 매 2개월마다, 그리고 치료 중단 후 최대 6개월까지 피부 병리학적 평가를 수행해야 합니다. 의심스러운 피부 병변은 절제 및 피부 병리학적 평가로 관리해야 합니다. 새로운 원발성 피부 악성 종양에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양이 발생하면 BRAFTOVI 투여를 중단해야 합니다. 치료 시작 전, 치료 중, 치료 중단 후 새로운 악성 종양 발생 여부를 모니터링해야 합니다. BRAF 변이형(BRAF-mt) 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자의 2.6%에서 피부 편평세포암(cuSCC), 각질해면종(KA) 포함, 1.6%에서 기저세포암이 발생했습니다. cuSCC/KA의 첫 발생까지의 중앙값은 5.8개월이었습니다. BRAF 변이형(BRAF-mt) 전이성 대장암(BEACON CRC 연구): 대장암 환자의 1.4%에서 cuSCC, 각질해면종(KA) 포함, BRAFTOVI와 세툭시맙을 투여받은 환자의 1.4%에서 새로운 원발성 흑색종이 발생했습니다. BRAF 변이형(BRAF-mt) 전이성 비소세포폐암(PHAROS 연구): 환자의 각각 2%에서 cuSCC 및 피부 유두종(SP)이 발생했습니다. BRAF 야생형 종양에서의 종양 촉진: 시험관 내 실험에서 BRAF 야생형 세포에 BRAF 억제제를 노출했을 때 MAP-키나아제 신호 전달의 역설적 활성화와 세포 증식 증가가 나타났습니다. BRAFTOVI 치료 시작 전 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 또는 V600K 변이의 증거를 확인해야 합니다. 심근병증: 박출률 감소를 동반하거나 동반하지 않는 좌심실 기능 장애로 나타나는 심근병증이 보고되었습니다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다. 이상 반응의 중증도에 따라 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단해야 합니다. 좌심실 박출률(LVEF)을 심장초음파로 평가해야 합니다.