Pfizer의 LORBRENA® CROWN 연구, ALK 양성 진행성 폐암 환자의 5년 이상 무진행 생존율 과반수 달성

화이자, 폐암 치료제 LORBRENA® CROWN 임상 5년 추적 결과 발표… 5년 무진행 생존율 60% 달성 화이자(Pfizer Inc., NYSE: PFE)가 ALK 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 LORBRENA®(lorlatinib)와 XALKORI®(crizotinib)를 비교 평가한 3상 CROWN 임상시험의 장기 추적 결과를 발표했습니다. 이번 결과에 따르면, LORBRENA® 치료를 받은 환자의 60%가 5년 시점까지 질병 진행 없이 생존하는 것으로 나타나, 이전 치료제 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 81% 감소시키는 효과를 보였습니다. 이번 업데이트된 결과는 5년의 중앙 추적 관찰 기간을 기준으로 하며, LORBRENA® 치료군의 경우 질병 진행 없는 생존 기간(PFS) 중앙값이 도달하지 않았습니다. 이는 XALKORI® 대비 질병 진행 또는 사망률을 81% 감소시킨다는 것을 의미합니다. 특히, LORBRENA® 치료를 받은 환자의 60%(95% 신뢰구간, 51-68)가 5년 시점까지 질병 진행 없이 생존한 반면, XALKORI® 치료군에서는 8%(3-14)에 그쳤습니다. 이러한 데이터는 2024년 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 학술대회에서 구두 발표되었으며, Journal of Clinical Oncology에 동시에 게재되었습니다. 화이자 항암 부문 최고 개발 책임자인 Roger Dansey 박사는 "CROWN 임상시험의 이번 결과는 전례 없는 것으로, LORBRENA® 치료를 받은 환자 대다수가 5년 이상 질병 진행 없이 생존하고 있다는 점이 매우 고무적입니다."라며, "이는 환자를 위한 과학적 돌파구를 발견하고 개발하려는 화이자의 오랜 노력을 보여주는 훌륭한 사례이며, LORBRENA®가 ALK 양성 진행성 비소세포폐암의 1차 치료 표준으로 자리매김할 수 있음을 지지합니다."라고 밝혔습니다. 폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 1위를 차지하고 있으며, 2024년 미국에서는 약 234,580건의 새로운 폐암 진단이 예상됩니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지하며, 이 중 ALK 양성 종양은 약 3-5%에 해당합니다. ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 약 25-40%는 초기 진단 후 2년 이내에 뇌 전이를 경험할 수 있습니다. LORBRENA®는 다른 ALK 억제제에 대한 내성을 유발하는 종양 돌연변이를 억제하고 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 특별히 설계 및 개발되었습니다. CROWN 임상시험의 주요 연구자인 Benjamin Solomon 박사는 "ALK 양성 진행성 비소세포폐암은 일반적으로 공격적이며 젊은 연령층에서 발병하는 경우가 많습니다."라며, "이번 업데이트된 분석 결과는 LORBRENA®가 환자들이 질병 진행 없이 더 오래 생존하도록 도왔으며, 대다수의 환자가 5년 이상 지속적인 혜택을 경험했음을 보여줍니다. 특히 거의 모든 환자가 뇌 전이 진행으로부터 보호받았습니다. ALK 양성 비소세포폐암 환자의 예후 개선은 폐암 치료에 있어 획기적인 발전입니다."라고 말했습니다. 이번 업데이트된 분석에서 LORBRENA®는 두개내(IC) 진행 위험을 94% 감소시키는 것으로 나타났습니다(HR, 0.06; 95% CI, 0.03-0.12). LORBRENA® 치료군의 두개내 진행 중앙값은 도달하지 않았으나, XALKORI® 치료군에서는 16.4개월(12.7-21.9개월)이었습니다. 초기 진단 시 뇌 전이가 없었던 환자 중 LORBRENA® 치료를 받은 114명 중 4명만이 치료 시작 후 16개월 이내에 뇌 전이가 발생한 반면, XALKORI® 치료를 받은 109명 중 39명에게서 뇌 전이가 나타났습니다. 분석 시점에서 CROWN 임상시험 참여 환자의 50%가 LORBRENA® 치료를 계속 받고 있었던 반면, XALKORI® 치료군은 5%에 불과했습니다. 비영리 단체 ALK Positive의 연구 및 임상 업무 책임자인 Kenneth Culver 박사는 "ALK 양성 진행성 비소세포폐암은 전체 비소세포폐암의 약 5%에 불과하지만, 이는 전 세계적으로 매년 72,000명에 해당하는 환자 수입니다."라며, "CROWN 임상시험의 이번 새로운 결과는 ALK 양성 폐암의 표적 치료에 있어 1차 치료 설정에서 상당한 진전을 상징하며, 환자 커뮤니티에 주목할 만한 개선을 가져왔습니다."라고 덧붙였습니다. 5년간의 추적 관찰 기간 동안 LORBRENA®와 XALKORI®의 안전성 프로파일은 이전 연구 결과와 일관되었으며, LORBRENA®에서 새로운 안전성 문제는 보고되지 않았습니다. 이번 분석에서 LORBRENA® 치료 환자에게서 가장 흔하게 보고된(≥20%) 이상 반응은 2020년 CROWN 임상시험 분석 결과와 유사했으며, 부종, 체중 증가, 말초 신경병증, 인지 기능 장애, 기분 장애, 설사, 호흡 곤란, 관절통, 고혈압, 두통, 기침, 발열, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 등이 포함되었습니다. 3/4 등급 이상의 이상 반응은 LORBRENA® 치료군에서 77%, XALKORI® 치료군에서 57%의 환자에게서 발생했습니다. 치료 관련 이상 반응으로 인한 영구적인 치료 중단은 LORBRENA® 및 XALKORI® 치료군에서 각각 5%와 6%의 환자에게서 나타났습니다. 화이자는 ASCO에서 발표되는 회사 후원 연구에 대해 비전문가도 쉽게 이해할 수 있도록 일반 언어 요약본(APLS)을 개발하여 최신 연구 결과를 알리는 데 지속적으로 노력하고 있습니다. 더 자세한 정보는 www.Pfizer.com/apls 에서 확인할 수 있습니다. CROWN 임상시험은 296명의 이전에 치료받지 않은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 LORBRENA® 단독 요법(n=149) 또는 XALKORI® 단독 요법(n=147)으로 1:1 무작위 배정된 3상, 무작위, 공개, 평행 2군 시험입니다. CROWN 임상시험의 주요 평가 변수는 독립 중앙 맹검 평가(BICR) 기반 PFS였습니다. 이차 평가 변수에는 연구자 평가 기반 PFS, 전체 생존율(OS), 객관적 반응률(ORR), 두개내 객관적 반응률(IOR), 안전성 등이 포함되었습니다. 3년 추적 관찰 후 중앙 PFS가 도달하지 않아, 5년이라는 임상적으로 의미 있는 시점에서 연구자 평가 기반의 장기 예후를 추가로 정량화하기 위한 계획되지 않은 사후 분석이 수행되었습니다. LORBRENA®는 미국에서 FDA 승인 검사를 통해 ALK 양성으로 확인된 전이성 비소세포폐암 성인 환자 치료에 승인되었습니다. LORBRENA® (lorlatinib)에 대한 전체 처방 정보는 전체 처방 정보에서 확인할 수 있습니다. 중요 LORBRENA® (lorlatinib) 안전성 정보 (미국 처방 정보 기준) 금기 사항: LORBRENA®는 심각한 간 독성 가능성으로 인해 강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여하는 환자에게 금기입니다. 강력한 CYP3A 유도제와 병용 시 심각한 간 독성 위험: 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀을 매일 복용하는 동안 LORBRENA® 단회 투여를 받은 건강한 대상자 12명 중 10명에게서 심각한 간 독성이 발생했습니다. 대상자의 50%에서 Grade 4 ALT 또는 AST 상승이, 33%에서 Grade 3이, 8%에서 Grade 2가 발생했습니다. ALT 또는 AST 상승은 3일 이내에 발생했으며, 중앙값 15일(7-34일) 후에 정상 범위로 회복되었습니다. Grade 3 또는 4, 또는 Grade 2 ALT 또는 AST 상승이 있는 대상자의 중앙 회복 시간은 각각 18일과 7일이었습니다. LORBRENA®는 강력한 CYP3A 유도제를 복용 중인 환자에게 금기입니다. LORBRENA® 투여 시작 전 강력한 CYP3A 유도제의 혈장 반감기의 3배 기간 동안 강력한 CYP3A 유도제 복용을 중단해야 합니다. 중추신경계(CNS) 효과: 광범위한 CNS 효과가 발생할 수 있으며, 전체적으로 LORBRENA®를 투여받은 476명의 환자 중 52%에서 CNS 효과가 나타났습니다. 여기에는 발작(1.9%, 때로는 다른 신경학적 소견과 동반), 정신병적 효과(7%; 0.6% 중증[Grade 3 또는 4]), 인지 기능 변화(28%; 2.9% 중증), 기분 변화(자살 충동 포함)(21%; 1.7% 중증), 언어 장애(11%; 0.6% 중증), 정신 상태 변화(1.3%; 1.1% 중증), 수면 장애(12%) 등이 포함되었습니다. 모든 CNS 효과의 첫 발병까지의 중앙값 시간은 1.4개월(1일~3.4년)이었습니다. 전체적으로 2.1%의 환자는 CNS 효과로 인해 LORBRENA®의 영구적인 중단을, 10%는 일시적인 중단을 필요로 했으며, 8%는 용량 감소가 필요했습니다. 중증도에 따라 보류 후 동일하거나 감소된 용량으로 재개하거나 영구적으로 중단할 수 있습니다. 고지혈증: 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 수치 상승이 발생할 수 있습니다. LORBRENA®를 투여받은 476명의 환자 중 총 콜레스테롤의 Grade 3 또는 4 상승은 18%, 중성지방의 Grade 3 또는 4 상승은 19%에서 발생했습니다. 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증 모두 발병까지의 중앙값 시간은 15일이었습니다. 약 4% 및 7%의 환자는 각각 연구 B7461001 및 B7461006에서 콜레스테롤 및 중성지방 상승으로 인해 LORBRENA®의 일시적인 중단이 필요했으며, 1% 및 3%의 환자는 용량 감소가 필요했습니다. 83%의 환자는 지질 저하제 복용이 필요했으며, 이러한 약물 시작까지의 중앙값 시간은 17일이었습니다. 고지혈증 환자의 경우 지질 저하제 복용을 시작하거나 용량을 늘려야 합니다. LORBRENA® 투여 시작 전, 투여 시작 후 1개월 및 2개월, 그리고 이후 주기적으로 혈청 콜레스테롤 및 중성지방을 모니터링해야 합니다. 첫 번째 발생 시 보류 후 동일 용량으로 재개하고, 재발 시 중증도에 따라 동일하거나 감소된 용량으로 LORBRENA®를 재개할 수 있습니다. 방실 차단: PR 간격 연장 및 방실 차단이 발생할 수 있습니다. LORBRENA® 100mg을 경구로 매일 1회 복용한 476명의 환자 중 기저 심전도(ECG) 검사를 받은 환자에서 1.9%가 방실 차단을 경험했으며, 0.2%는 Grade 3 방실 차단으로 심박 조율기 삽입이 필요했습니다. LORBRENA® 투여 시작 전 및 이후 주기적으로 심전도를 모니터링해야 합니다.