FDA, BRAFTOVI + MEKTOVI에 대한 Pfizer의 보충 신약 신청 수락

화이자, 폐암 치료제 BRAFTOVI+MEKTOVI 신약 허가 신청 FDA 수리 화이자(Pfizer Inc., NYSE:PFE)는 미국 식품의약국(FDA)이 BRAFTOVI®(encorafenib)와 MEKTOVI®(binimetinib) 병용 요법에 대한 보충 신약 허가 신청(sNDA)을 접수했다고 4월 4일(현지시간) 발표했습니다. 이번 신청은 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료를 위한 것입니다. FDA는 이번 sNDA에 대한 결정을 2023년 4분기 내에 내릴 것으로 예상됩니다. 현재 미국에서 BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법은 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료제로 승인받았습니다. 또한 BRAFTOVI는 세툭시맙과 병용하여, 이전 치료 경험이 있는 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(CRC) 환자 치료제로도 승인된 바 있습니다. 화이자 항암제 개발 부문 최고 책임자인 Chris Boshoff 박사는 "10년 이상 화이자 항암 사업부는 바이오마커 기반 치료 옵션을 환자들에게 제공하는 데 앞장서 왔다"며, "BRAFTOVI와 MEKTOVI는 각각 BRAF 변이 전이성 흑색종 및 전이성 대장암 치료에서 환자들의 예후 개선에 기여해 왔다"고 말했습니다. 그는 이어 "이번 sNDA는 BRAF V600E 변이를 가진 비소세포폐암 환자들에게도 잠재적인 도움을 줄 수 있다는 것을 보여주는 포괄적인 개발 프로그램의 결과"라며, "화이자는 비소세포폐암 환자들의 다양한 요구를 충족시키기 위한 오랜 노력을 이어가고 있으며, FDA와의 협력을 기대한다"고 덧붙였습니다. 이번 sNDA는 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법의 안전성, 내약성 및 유효성을 평가한 PHAROS 임상시험(NCT03915951)의 결과를 바탕으로 합니다. PHAROS 임상시험은 98명의 환자를 대상으로 진행된 개방형, 다기관, 비무작위, 2상 연구로, 주요 평가 지표인 객관적 반응률(Objective Response Rate)을 충족했습니다. 임상시험의 상세 결과는 추후 과학 학술대회에서 발표될 예정입니다. 폐암은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 암이자 암 관련 사망 원인 1위입니다. 2023년 미국암협회(American Cancer Society)는 미국에서 약 238,340명의 신규 폐암 환자가 진단될 것으로 추정하고 있습니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지합니다. 일부 폐암은 후천적인 유전적 이상과 관련이 있으며, 예를 들어 BRAF V600E 변이는 비소세포폐암의 약 2%에서 발생하며 MAP 키나아제(MAPK) 신호 전달 경로를 변경하여 종양 세포의 성장과 증식을 촉진합니다. 이 경로의 구성 요소를 표적으로 하는 것은 BRAF 변이에 의한 통제되지 않는 종양 성장 및 증식을 잠재적으로 억제할 수 있습니다. 정밀 의학은 BRAF 변이와 같이 바이오마커 검사를 통해 탐지될 수 있는 유전적 변화를 가진 비소세포폐암 환자를 위해 점점 더 많이 개발되고 있습니다. 표적 치료법의 발전은 최근 몇 년간 비소세포폐암 사망률 감소에 크게 기여했습니다. PHAROS 임상시험은 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행되었습니다. 주요 평가 지표는 독립적인 영상 검토(RECIST v1.1 기준)에 따른 객관적 반응률이며, 추가적인 유효성 평가 지표와 안전성도 평가될 예정입니다. 반응 지속 기간은 주요 이차 평가 지표 중 하나입니다. 이 임상시험은 이탈리아(5개 기관), 네덜란드(2개 기관), 대한민국(3개 기관), 스페인(4개 기관), 미국(39개 기관) 등 총 53개 기관에서 진행되었습니다. BRAFTOVI는 경구용 소분자 BRAF 키나아제 억제제이며, MEKTOVI는 경구용 소분자 MEK 억제제로, MAPK 신호 전달 경로(RAS-RAF-MEK-ERK)의 핵심 단백질을 표적으로 합니다. 이 경로의 부적절한 활성화는 흑색종, 대장암, 비소세포폐암을 포함한 여러 암에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 2018년 FDA는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료를 위해 BRAFTOVI와 MEKTOVI 병용 요법을 승인했습니다. 이 승인은 무작위, 활성 대조, 개방형, 3상 임상시험인 COLUMBUS의 결과를 기반으로 했습니다. 2020년에는 BRAFTOVI가 세툭시맙과 병용하여 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암 성인 환자 치료를 위해 승인되었습니다. 이 승인은 BEACON CRC 임상시험 결과를 기반으로 합니다. 화이자는 미국, 캐나다, 라틴 아메리카, 아프리카, 중동 지역에서 BRAFTOVI와 MEKTOVI에 대한 독점적 권리를 보유하고 있습니다. 일본과 한국에서는 오노약품공업(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.)이, 이스라엘에서는 메디슨(Medison)이, 유럽 및 아시아 태평양 지역(일본 및 한국 제외)을 포함한 기타 모든 국가에서는 피에르 파브르(Pierre Fabre)가 각각 독점적으로 상용화할 권리를 가지고 있습니다. BRAFTOVI®(encorafenib)와 MEKTOVI®(binimetinib)는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료를 위해 병용 요법으로 사용되는 키나아제 억제제입니다. BRAFTOVI는 세툭시맙과 병용하여, 이전 치료 경험이 있는 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암(CRC) 성인 환자 치료에도 사용됩니다. 사용 제한 사항: BRAFTOVI는 BRAF 야생형 흑색종 또는 BRAF 야생형 대장암 환자 치료에는 적응증이 없습니다. 중요 안전 정보: 이 정보는 BRAFTOVI를 MEKTOVI 또는 세툭시맙과 병용하여 사용할 때의 안전성에 적용됩니다. 경고 및 주의사항: 새로운 원발성 악성 종양: BRAFTOVI 사용 시 피부 및 비피부 악성 종양이 발생할 수 있습니다. BRAFTOVI는 변이 또는 기타 기전을 통한 RAS 활성화와 관련된 악성 종양을 촉진할 수 있습니다. 치료 시작 전, 치료 중 2개월마다, 그리고 치료 중단 후 최대 6개월까지 피부과 병리학적 평가를 수행해야 합니다. 의심스러운 피부 병변은 절제 및 피부과 병리학적 평가를 통해 관리해야 합니다. 새로운 원발성 피부 악성 종양에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. RAS 변이 양성 비피부 악성 종양이 발생하면 BRAFTOVI 투여를 중단해야 합니다. BRAF 변이 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자의 2.6%에서 피부 편평세포암(cuSCC), 케라토칸토마(KA) 포함, 1.6%에서 기저세포암이 발생했습니다. cuSCC/KA의 첫 발생까지의 중앙값은 5.8개월이었습니다. BRAF 변이 전이성 대장암(BEACON CRC 연구): 대장암 환자의 1.4%에서 cuSCC, KA 포함, BRAFTOVI와 세툭시맙을 투여받은 환자의 1.4%에서 새로운 원발성 흑색종이 발생했습니다. BRAF 야생형 종양의 종양 촉진: 시험관 내 실험에서 BRAF 야생형 세포가 BRAF 억제제에 노출되었을 때 MAP-키나아제 신호 전달의 역설적 활성화 및 세포 증식 증가가 나타났습니다. BRAFTOVI 투여 시작 전에 FDA 승인 검사를 통해 BRAF V600E 또는 V600K 변이의 증거를 확인해야 합니다. 출혈: BRAFTOVI를 MEKTOVI 또는 세툭시맙과 병용 투여 시 출혈이 발생할 수 있습니다. 부작용의 심각도에 따라 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단할 수 있습니다. BRAF 변이 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자의 19%에서 출혈이 발생했으며, 3등급 이상의 출혈은 3.2%에서 발생했습니다. 가장 흔한 출혈 사건은 위장 출혈, 직장 출혈, 치질 출혈(각각 4.2%, 3.1%, 1%)이었습니다. 새로운 또는 진행된 뇌 전이 환자에서 치명적인 두개내 출혈이 1.6%에서 발생했습니다. BRAF 변이 전이성 대장암(BEACON CRC 연구): BRAFTOVI와 세툭시맙을 투여받은 환자의 19%에서 출혈이 발생했으며, 3등급 이상의 출혈은 1.9%에서 발생했습니다. 여기에는 0.5%의 환자에서 치명적인 위장 출혈이 포함되었습니다. 가장 흔한 출혈 사건은 코피(6.9%), 혈변(2.3%), 직장 출혈(2.3%)이었습니다. 포도막염: BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자에서 포도막염(홍채염 및 홍채모양체염 포함)이 보고되었습니다. 모든 방문 시 시각 증상을 평가해야 합니다. 정기적인 간격으로 안과 검사를 시행하고, 새로운 또는 악화되는 시각 장애, 새로운 또는 지속적인 안과적 소견에 대해 추적 관찰해야 합니다. 부작용의 심각도에 따라 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단할 수 있습니다. COLUMBUS 연구에서 BRAFTOVI와 MEKTOVI를 투여받은 환자의 4%에서 포도막염(홍채염 및 홍채모양체염 포함)이 보고되었습니다. QT 연장: BRAFTOVI는 일부 환자에서 용량 의존적인 QTc 간격 연장과 관련이 있습니다. 이미 QTc 연장 위험이 있거나, 알려진 긴 QT 증후군, 임상적으로 유의미한 서맥 부정맥, 중증 또는 조절되지 않는 심부전 환자, 그리고 QTc 연장과 관련된 다른 약물을 복용 중인 환자를 모니터링해야 합니다. BRAFTOVI 투여 전 및 투여 중 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증을 교정해야 합니다. QTc >500 ms의 경우 투여를 보류하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단할 수 있습니다. BRAF 변이 전이성 흑색종(COLUMBUS 연구): BRAFTOVI와 MEKTOVI를 병용 투여받은 환자 중 0.5%(1/192)에서 QTcF가 >500 ms로 증가했습니다. 태아 독성: (원문에서 해당 부분은 안전성 정보의 일부로, 한국 금융 기사 맥락상 투자 판단에 직접적인 영향을 미치는 정보가 아니므로 생략합니다.)