미국 FDA, ALK 양성 전이성 폐암 1차 치료제로 Pfizer의 LORBRENA® 승인 확대

화이자(Pfizer, PFE)의 폐암 치료제 로브레나(LORBRENA®, lorlatinib)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 특정 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료제로 승인 범위를 확대했습니다. 이번 승인은 기존 치료제 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 72% 감소시킨 CROWN 임상시험 결과를 기반으로 합니다. 로브레나는 이제 역형성 림프종 키나아제(ALK) 양성 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 사용될 수 있게 되었습니다. FDA는 또한 2018년 가속 승인되었던 로브레나의 적응증을 이번 승인을 통해 정식 승인으로 전환했습니다. 이번 승인 결정은 FDA의 실시간 항암제 검토(RTOR) 시범 프로그램을 통해 이루어졌습니다. 화이자 온콜로지 글로벌 사장인 앤디 슐츠(Andy Schmeltz)는 "화이자는 10년 이상 바이오마커 기반 치료제 개발을 선도하며 비소세포폐암 환자들의 다양하고 변화하는 요구에 부응해왔습니다"라며, "로브레나는 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자들에게 혁신적인 치료제였으며, 이번 1차 치료제로서의 FDA 승인은 더 많은 환자들에게 희망을 줄 수 있게 되었음을 의미합니다"라고 밝혔습니다. 로브레나는 3세대 ALK 억제제로, 기존 약물에 대한 내성을 유발하는 가장 흔한 종양 변이를 억제하고, ALK 양성 비소세포폐암에서 흔하게 발생하는 뇌 전이에도 효과를 보이도록 설계되었습니다. ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자의 최대 40%는 초기 진단 시 뇌 전이를 동반하는 것으로 알려져 있습니다. 이번 로브레나의 적응증 확대는 3상 CROWN 임상시험 결과를 바탕으로 합니다. 이 시험에서 로브레나는 이전에 치료받은 경험이 없는 환자군에서 기존 치료제인 젤코리(XALKORI®, crizotinib) 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 72% 감소시키는 것으로 나타났습니다(HR 0.28: 95% CI, 0.19 to 0.41; p<0.0001). 맹검 독립 중앙 검토(BICR) 결과, 로브레나 투여군에서 뇌 전이가 있는 환자들의 두개강 내 객관적 반응률(IC-ORR)은 82%로 젤코리 투여군의 23% 대비 유의미하게 높았습니다. 또한, 두개강 내 반응 지속 기간(IC-DOR)은 로브레나 투여군에서 12개월 이상 지속된 비율이 79%였으나, 젤코리 투여군에서는 0%로 나타났습니다. 로브레나 투여 시 가장 흔하게 보고된 이상 반응으로는 부종(56%), 체중 증가(38%), 말초 신경병증(35%), 인지 기능 장애(21%), 설사(21%), 호흡 곤란(20%), 고중성지방혈증(22%) 등이 있었습니다. 중대한 이상 반응은 34%의 환자에게서 발생했으며, 폐렴(4.7%), 호흡 곤란(2.7%), 호흡 부전(2.7%), 인지 기능 장애(2.0%), 발열(2.0%) 등이 가장 빈번하게 보고되었습니다. 치명적인 이상 반응은 3.4%의 환자에게서 발생했으며, 폐렴(0.7%), 호흡 부전(0.7%), 급성 심부전(0.7%), 폐색전증(0.7%), 급사(0.7%) 등이 포함되었습니다. 이상 반응으로 인한 로브레나의 영구 중단은 6.7%의 환자에게서 발생했으며, 용량 조절은 49%, 감량은 21%의 환자에게서 이루어졌습니다. CROWN 연구의 상세 결과는 2020년 11월호 New England Journal of Medicine에 게재되었습니다. 벤자민 솔로몬(Benjamin Solomon) 박사(Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre)는 "CROWN 연구 결과는 로브레나가 ALK 양성 비소세포폐암의 1차 치료에서, 특히 뇌 전이를 동반한 환자들의 예후를 크게 개선할 수 있음을 보여주었습니다"라며, "이번 승인은 제 환자들에게 매우 의미 있는 일이며, 공격적인 경향이 있는 이 질환의 진행을 늦출 수 있는 매우 효과적인 치료 옵션을 갖게 되었습니다"라고 말했습니다. 로브레나는 2018년, 크리조티닙 및 최소 한 가지 이상의 다른 ALK 억제제 치료 후 질병이 진행된 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 또는 1차 ALK 억제제 치료로 알렉티닙 또는 서리티닙 치료 후 질병이 진행된 환자를 대상으로 FDA의 가속 승인을 받은 바 있습니다. 이번 CROWN 연구 결과를 바탕으로 FDA는 해당 적응증을 정식 승인으로 전환했습니다. 이번 보충 신약 신청(sNDA)은 2019년 도입된 Project ORBIS 프로그램을 통해 캐나다, 싱가포르, 스위스, 호주, 브라질, 영국 등 여러 국가의 규제 당국과의 잠재적 동시 제출 및 협력 검토를 위한 프레임워크 하에서 검토되었습니다. Project ORBIS를 통해 국제 규제 당국 간의 협력은 환자들이 다른 국가에서도 더 빠른 시일 내에 신약에 접근할 수 있도록 지원합니다. 유럽의약품청(EMA) 또한 1차 치료 적응증에 대한 로브레나의 Type II 변경 신청을 검토 중입니다. CROWN 연구는 296명의 이전에 치료받은 경험이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 로브레나 단독 요법(n=149) 또는 젤코리 단독 요법(n=147)으로 1:1 무작위 배정된 3상, 공개, 평행 2군 시험입니다. 환자들은 ECOG 수행 능력 평가 0-2점 및 VENTANA ALK (D5F3) CDx 분석법으로 확인된 ALK 양성 비소세포폐암 진단 기준을 충족해야 했습니다. CROWN 연구의 1차 평가 변수는 BICR 기반 무진행 생존기간(PFS)이었으며, 전체 생존기간(OS) 및 BICR 기반 종양 평가 데이터(객관적 반응률, 반응 지속 기간 포함)가 주요 이차 평가 변수였습니다. 기저 시점에 측정 가능한 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자에서는 BICR 기반 두개강 내 객관적 반응률(IC-ORR) 및 두개강 내 반응 지속 기간(IC-DOR)이 추가적인 결과 측정 지표로 사용되었습니다. 폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 1위이며, 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지합니다. ALK 양성 종양은 비소세포폐암의 약 3-5%에서 발생합니다. 2020년 미국에서는 약 228,820건의 새로운 폐암 사례가 진단되었습니다. 로브레나는 티로신 키나아제 억제제(TKI)로, ALK 유전자 재배열을 가진 전임상 폐암 모델에서 높은 활성을 보이는 것으로 나타났습니다. 로브레나는 다른 ALK 억제제에 대한 내성을 유발하는 종양 변이를 억제하고 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 특별히 개발되었습니다. 로브레나는 미국에서 FDA 승인을 받은 검사를 통해 ALK 양성으로 확인된 전이성 비소세포폐암 성인 환자의 치료제로 승인되었습니다. 로브레나(LORBRENA®, lorlatinib)의 중요한 안전성 정보는 미국 처방 정보에 따릅니다. 금기 사항: 로브레나는 심각한 간독성 가능성으로 인해 강력한 CYP3A 유도제와 함께 복용하는 환자에게는 금기입니다. 강력한 CYP3A 유도제 병용 시 심각한 간독성 위험: 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀을 매일 복용하는 동안 로브레나 단회 투여를 받은 건강한 대상자 12명 중 10명에게서 심각한 간독성이 발생했습니다. 대상자의 50%에서 Grade 4 ALT 또는 AST 상승이, 33%에서 Grade 3 상승이, 8%에서 Grade 2 상승이 관찰되었습니다. ALT 또는 AST 상승은 3일 이내에 발생했으며, 중앙값 15일(7~34일) 후에 정상 범위로 회복되었습니다. Grade 3 또는 4 또는 Grade 2 ALT 또는 AST 상승이 있었던 대상자의 중앙값 회복 기간은 각각 18일 및 7일이었습니다. 로브레나는 강력한 CYP3A 유도제를 복용 중인 환자에게는 금기입니다. 로브레나 복용 시작 최소 3번의 해당 약물 반감기 이전에 강력한 CYP3A 유도제 복용을 중단해야 합니다. 중추신경계(CNS) 효과: 광범위한 CNS 효과가 발생할 수 있으며, 전체적으로 로브레나를 복용한 476명의 환자 중 52%에게서 CNS 효과가 나타났습니다. 여기에는 발작(1.9%, 때로는 다른 신경학적 소견과 함께), 정신병적 효과(7%; 0.6% 중증[Grade 3 또는 4]), 인지 기능(28%; 2.9% 중증), 기분(자살 충동 포함)(21%; 1.7% 중증), 언어(11%; 0.6% 중증), 정신 상태(1.3%; 1.1% 중증), 수면(12%)의 변화가 포함되었습니다. 모든 CNS 효과의 첫 발병까지의 중앙값 기간은 1.4개월(1일~3.4년)이었습니다. 전체적으로 2.1%의 환자는 CNS 효과로 인해 로브레나 복용을 영구적으로 중단해야 했고, 10%는 일시적으로 중단해야 했으며, 8%는 용량 감량이 필요했습니다. 중증도에 따라 보류 후 동일하거나 감소된 용량으로 재개하거나 영구적으로 중단할 수 있습니다. 고지혈증: 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 수치 상승이 발생할 수 있습니다. 로브레나를 복용한 476명의 환자 중 18%에서 총 콜레스테롤의 Grade 3 또는 4 상승이, 19%에서 중성지방의 Grade 3 또는 4 상승이 관찰되었습니다. 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증 모두 발병까지의 중앙값 기간은 15일이었습니다. 약 4% 및 7%의 환자가 각각 연구 B7461001 및 연구 B7461006에서 콜레스테롤 및 중성지방 상승으로 인해 일시적으로 복용을 중단해야 했고, 1% 및 3%의 환자는 용량 감량이 필요했습니다. 83%의 환자는 지질 저하제 복용을 시작해야 했으며, 이러한 약물 시작까지의 중앙값 기간은 17일이었습니다. 고지혈증 환자에게는 지질 저하제를 시작하거나 용량을 늘려야 합니다. 로브레나 복용 시작 전, 복용 1개월 및 2개월 후, 그리고 이후 주기적으로 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 수치를 모니터링해야 합니다. 첫 발생 시 보류 후 동일 용량으로 재개하고, 재발 시 중증도에 따라 로브레나의 동일 또는 감소된 용량으로 재개할 수 있습니다. 방실 차단: PR 간격 연장 및 방실 차단이 발생할 수 있습니다. 로브레나 100mg을 매일 경구 투여받고 기저 심전도(ECG) 검사를 받은 476명의 환자 중 1.9%에서 방실 차단이 발생했으며, 0.2%에서 Grade 3 방실 차단이 발생하여