VENCLEXTA® (venetoclax), 급성 골수성 백혈병에 대한 FDA 최종 승인 획득

AbbVie, 급성골수성백혈병 치료제 VENCLEXTA FDA 최종 승인 획득 미국 식품의약국(FDA)이 AbbVie(티커: ABBV)의 급성골수성백혈병(AML) 치료제 VENCLEXTA® (venetoclax)에 대한 최종 승인을 확정했다고 2020년 10월 16일 발표했습니다. 이번 승인은 집중 화학요법이 어려운 신규 진단 AML 환자를 대상으로 하며, VIALE-A 및 VIALE-C 임상 3상 시험 데이터를 기반으로 합니다. VIALE-A 임상 3상 시험 결과, VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법으로 치료받은 환자들이 azacitidine 단독 요법을 받은 환자들에 비해 완전 관해율이 유의미하게 높았으며 생존 기간도 연장되었습니다. AML은 치료가 어렵고 생존율이 매우 낮은 공격적인 혈액암 중 하나입니다. 미국 국립종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 집중 화학요법이 어려운 환자들에게 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법을 최우선 치료법으로 권고하고 있습니다. 이번 FDA의 최종 승인은 75세 이상이거나 집중 유도 화학요법을 받을 수 없는 기저 질환을 가진 신규 진단 성인 AML 환자를 대상으로 VENCLEXTA를 azacitidine, decitabine 또는 저용량 cytarabine(LDAC)과 병용하는 치료법에 대한 것입니다. 승인은 VIALE-A 및 VIALE-C 임상 3상 연구 데이터와 함께, 이전 가속 승인을 뒷받침했던 임상 1b상 M14-358 및 임상 1/2상 M14-387 연구의 업데이트된 데이터를 기반으로 합니다. AbbVie는 2018년 이 적응증에 대해 VENCLEXTA의 가속 승인을 받은 바 있습니다. AbbVie의 종양학 개발 부문 총괄 부사장인 Mohamed Zaki 박사는 "AML은 일반적으로 생존율이 낮은 복잡하고 어려운 질병입니다. 이번 승인은 VIALE-A 임상 시험 데이터가 집중 화학요법을 받을 수 없는 신규 진단 환자들이 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법으로 azacitidine 단독 요법보다 더 오래 생존했음을 보여주었기에 매우 중요합니다"라고 말했습니다. 그는 또한 "이 임상 시험은 의료진에게 치료 시작부터 반응 평가, 질병 관해 후 관리까지 환자 관리에 대한 더 많은 정보를 제공합니다"라고 덧붙였습니다. VIALE-A 임상 시험의 중간 분석에서 확인된 긍정적인 전체 생존율(OS) 데이터는 AML에서 VENCLEXTA의 FDA 승인을 뒷받침하는 조기 제출로 이어졌습니다. 해당 시험에서 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법을 받은 환자들은 azacitidine과 위약 병용 요법을 받은 환자들에 비해 사망 위험이 34% 감소했습니다(위험비 [HR]=0.66 [95% 신뢰구간: 0.52-0.85], p<0.001). VENCLEXTA 투여군의 전체 생존 기간 중앙값은 14.7개월(95% 신뢰구간: 11.9, 18.7)이었으며, 위약 투여군은 9.6개월(95% 신뢰구간: 7.4, 12.7)이었습니다. 또한, VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법군 환자들의 완전 관해(CR)율은 37%(95% 신뢰구간: 31%, 43%)였으며, 완전 관해 지속 기간 중앙값은 18.0개월(95% 신뢰구간: 15.3, -)로, 위약과 azacitidine 병용 요법군 환자들의 완전 관해율 18%(95% 신뢰구간: 12%, 25%) 및 완전 관해 지속 기간 중앙값 13.4개월(95% 신뢰구간: 8.7, 17.6)과 비교되었습니다. 관찰된 안전성 프로파일은 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법의 알려진 안전성 프로파일과 대체로 일치했습니다. VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법을 받은 환자들에서 가장 흔하게 보고된 중대한 이상 반응(AR; ≥5%)은 발열성 호중구 감소증(30%), 폐렴(22%), 패혈증(진균 제외; 19%), 출혈(6%)이었습니다. VIALE-A 임상 시험 데이터는 2020년 6월 제25회 유럽 혈액학회(EHA) 연례 회의에서 최초로 발표되었으며, 최근 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 게재되었습니다. 백혈병 및 림프종 학회(The Leukemia & Lymphoma Society)의 최고 과학 책임자인 Lee Greenberger 박사는 "오랫동안 AML 환자들은 매우 강도 높은 화학요법 외에는 치료 옵션이 거의 없었습니다. 오늘 발표된 소식은 이 파괴적인 질병을 앓는 환자들에게 더 많은 치료 옵션을 제공하는 데 있어 진전을 계속하고 있음을 보여줍니다"라고 말했습니다. VIALE-C 임상 시험 데이터는 2020년 미국 임상 종양학회(ASCO) 연례 회의와 EHA 연례 회의 모두에서 발표되었으며, 이전에 Blood 지에 게재되었습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법의 전체 생존 기간 중앙값은 7.2개월(95% 신뢰구간: 5.6, 10.1)이었으며, LDAC과 위약 병용 요법은 4.1개월(95% 신뢰구간: 3.1, 8.8)이었습니다. 전체 생존율의 주요 평가 변수인 위험비(HR)는 0.75(95% 신뢰구간: 0.52-1.07; p=0.114)였습니다. 해당 시험은 계획된 분석 시점에서 집중 화학요법이 어려운 AML 환자의 전체 생존율에 대한 통계적으로 유의미한 개선이라는 주요 평가 변수를 충족하지 못했습니다. 유효성은 완전 관해율 및 완전 관해 지속 기간과 함께, 완전 관해 및 부분 혈액학적 회복(CR+CRh)율, CR+CRh 지속 기간, 수혈 의존성에서 수혈 독립성으로의 전환율을 기반으로 평가되었습니다. VENCLEXTA 투여군에서 가장 흔한 중대한 이상 반응(≥10%)은 폐렴(17%), 발열성 호중구 감소증(16%), 패혈증(진균 제외; 12%)이었습니다. AML은 생존율이 낮은 공격적이고 치료가 어려운 혈액암입니다. 최근 치료법의 발전에도 불구하고, AML 진단을 받은 환자의 5년 생존율은 약 29%에 머물러 있습니다. AML은 일반적으로 빠르게 악화되며, 환자의 나이 또는 기저 질환으로 인해 모든 환자가 집중 화학요법을 받을 수 있는 것은 아닙니다. FDA는 실시간 종양학 검토(RTOR) 시범 프로그램 및 Project Orbis 이니셔티브 하에 임상 데이터를 검토했으며, 이는 2020년 10월 미국에서의 승인으로 이어졌습니다. Project Orbis는 국제 파트너 간의 종양학 약물에 대한 동시 제출 및 검토를 위한 프레임워크를 제공합니다. 미국 FDA, 호주 치료물품관리국, 스위스 의약품청, 캐나다 보건부 및 ANVISA(브라질 위생감시국)는 각국에 제출된 판매 신청을 기반으로 이 검토에 협력했습니다. Venetoclax는 AbbVie와 Roche가 개발 중이며, 미국에서는 AbbVie와 Roche 그룹의 일원인 Genentech이 공동으로 상업화하고 있으며, 미국 외 지역에서는 AbbVie가 상업화하고 있습니다. VIALE-A 임상 3상 시험은 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 무작위 배정 방식으로 총 431명의 환자를 대상으로 진행되었으며, 표준 유도 요법이 어려운 AML 환자 286명에게 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법의 유효성과 안전성을, 145명에게는 azacitidine과 위약 병용 요법의 유효성과 안전성을 평가했습니다. 주요 평가 변수는 전체 생존율이었습니다. VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법은 14.7개월(95% 신뢰구간: 11.9, 18.7)의 전체 생존 기간 중앙값을 보였으며, azacitidine과 위약 병용 요법은 9.6개월(95% 신뢰구간: 7.4, 12.7)이었습니다. 또한, VENCLEXTA 병용 요법군은 37%(95% 신뢰구간: 31, 43)의 완전 관해율과 65%(95% 신뢰구간: 59, 70)의 CR+CRh율을 달성했으며, 이는 위약군에서 보고된 완전 관해율 18%(95% 신뢰구간: 12, 25) 및 CR+CRh율 23%(95% 신뢰구간: 16, 30)와 비교됩니다. 완전 관해 또는 CR+CRh에 대한 첫 반응까지의 중앙값은 VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법군에서 1.0개월(범위: 0.6~14.3개월)이었습니다. VENCLEXTA 투여군의 치료 기간 중앙값은 7.6개월(범위: <0.1~30.7개월)이었습니다. VENCLEXTA와 azacitidine 병용 요법을 받은 환자들에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응(≥30%이며 군 간 차이가 ≥5%)은 주로 혈액학적 및 위장관 관련 증상으로, 메스꺼움(44%), 설사(43%), 발열성 호중구 감소증(42%), 근골격 통증(36%), 피로(31%), 구토(30%)였습니다. VENCLEXTA 투여군 환자들의 83%에서 중대한 이상 반응이 보고되었으며, 가장 흔한 중대한 이상 반응(≥5%)은 발열성 호중구 감소증(30%), 폐렴(22%), 패혈증(진균 제외; 19%), 출혈(6%)이었습니다. VIALE-C (M16-043) 임상 3상 시험 총 211명의 환자가 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 임상 3상 VIALE-C 시험에 등록되어 치료받았습니다. 이 시험은 VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법(n=143)과 위약과 LDAC 병용 요법(n=68)의 유효성과 안전성을 평가했습니다. 주요 평가 변수는 전체 생존율이었습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법은 위약과 LDAC 병용 요법 대비 전체 생존율을 유의미하게 개선하지 못했습니다. 전체 생존율의 위험비(HR)는 0.75(95% 신뢰구간: 0.52, 1.07)였으며, p값은 0.114였습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법군의 전체 생존 기간 중앙값은 7.2개월(95% 신뢰구간: 5.6, 10.1)이었으며, 위약과 LDAC 병용 요법군은 4.1개월(95% 신뢰구간: 3.1, 8.8)이었습니다. 유효성은 완전 관해율 및 완전 관해 지속 기간과 함께, CR+CRh율, CR+CRh 지속 기간, 수혈 의존성에서 수혈 독립성으로의 전환율을 기반으로 평가되었습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법군의 완전 관해율은 27%(95% 신뢰구간: 20%, 35%)였으며, 완전 관해 지속 기간 중앙값은 11.1개월(95% 신뢰구간: 6.1, -)이었습니다. 위약군의 완전 관해율은 7.4%(95% 신뢰구간: 2.4%, 16%)였으며, 완전 관해 지속 기간 중앙값은 8.3개월(95% 신뢰구간: 3.1, -)이었습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법군의 CR+CRh율은 47%(95% 신뢰구간: 39%, 55%)였으며, 위약군은 15%(95% 신뢰구간: 7.3%, 25%)였습니다. CR+CRh 지속 기간 중앙값은 VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법군에서 11.1개월, LDAC과 위약 병용 요법군에서 6.2개월이었습니다. 완전 관해 또는 CR+CRh에 대한 첫 반응까지의 중앙값은 VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법군에서 1.0개월(범위: 0.7~5.8개월)이었습니다. VENCLEXTA와 LDAC 병용 요법을 받은 환자들에서 가장 흔한 이상 반응(≥30%이며 군 간 차이가 ≥5%)은 메스꺼움(42%)이었습니다. VENCLEXTA 투여군 환자들의 65%에서 중대한 이상 반응이 보고되었으며, 가장 흔한 중대한 이상 반응(≥10%)은 폐렴(17%), 발열성 호중구 감소증(16%), 패혈증(진균 제외; 12%)이었습니다. VENCLEXTA® (venetoclax)는 B세포 림프종-2(BCL-2) 단백질에 선택적으로 결합하고 억제하는 최초의 약물입니다. 일부 혈액암에서는 BCL-2가 암세포가 자연적인 죽음 또는 자멸 과정인 세포 사멸(apoptosis)을 겪는 것을 방해합니다.