루푸스 CAR-T 치료제: 자가면역 질환 세포 치료의 '빙산의 일각'

면역 질환 치료의 새 지평 열까… 세포 치료제, 루푸스 넘어 만성 질환까지 [서울=뉴스핌] 김민지 기자 = 암 치료 분야에서 혁신을 이끌었던 세포 치료제가 루푸스를 비롯한 다양한 자가면역 질환 치료의 새로운 가능성을 열고 있습니다. 다국적 제약사부터 바이오텍 스타트업까지, 업계 전반에서 세포 치료제 개발에 대한 기대감이 고조되고 있습니다. 이러한 변화의 물꼬를 튼 것은 약 1년 6개월 전 독일에서 발표된 소규모 연구였습니다. 단 5명의 환자를 대상으로 진행된 이 연구는 난치성 루푸스 환자에게서 세포 치료제가 질병 완화 효과를 보일 수 있다는 가능성을 제시했습니다. 이는 기존 암 치료에 주로 사용되던 세포 치료 기술이 루푸스와 같은 자가면역 질환에도 적용될 수 있음을 시사하는 중요한 발견이었습니다. 당시 칼 준(Carl June) 펜실베이니아 대학교 면역학 교수는 "매우 초기 단계이지만, 이 분야에 새로운 가능성을 보여준다는 점에서 고무적"이라고 평가했습니다. 이 연구 결과에 주목한 제약업계는 발 빠르게 움직이기 시작했습니다. 해당 논문 발표 이후 여러 제약사들이 루푸스 치료를 위한 세포 치료제 개발 계획을 발표했으며, 현재 약 12개 기업이 임상 시험을 진행 중입니다. 최근 발표된 독일 연구의 업데이트된 결과는 이러한 투자가 결실을 맺을 수 있음을 보여줍니다. 루푸스 또는 다른 두 가지 자가면역 질환을 앓고 있으며 기존 치료에 반응하지 않았던 15명의 환자 모두 세포 치료 후 관해 상태에 도달했습니다. 일부 환자에서는 2년 이상 효과가 지속되었습니다. 앤디 플럼프(Andy Plump) 다케다 제약 연구 책임자는 최근 인터뷰에서 "이는 빙산의 일각에 불과하지만, 놀라운 결과"라며 "이 기술이 난치성 자가면역 질환뿐만 아니라 더 흔한 질환으로 확장될 수 있기를 희망한다"고 밝혔습니다. 물론 해결해야 할 과제도 남아있습니다. 현재 암 치료에 사용되는 세포 치료제는 드물게 치명적인 부작용을 동반할 수 있습니다. 이는 생명을 위협하는 암 환자에게는 감수할 수 있는 위험이지만, 만성 질환 환자에게는 부담이 될 수 있습니다. 또한, 생산 및 투여 과정이 복잡하고 대형 치료 센터에서만 이용 가능하다는 점도 광범위한 사용을 제한하는 요인입니다. 일부 전문가들은 "기성품" 형태의 새로운 치료법이 더 적합할 수 있다고 보고 있습니다. 이러한 질문들에 대한 답은 앞으로 몇 년 안에 시작될 임상 시험을 통해 나올 것으로 예상됩니다. 현재 스타트업, 바이오테크 기업, 대형 제약사들이 주도하는 최소 12건의 임상 시험이 참가자를 모집 중이거나 곧 모집을 시작할 예정입니다. 루푸스는 우리 몸의 면역 체계가 자신의 조직을 공격하는 만성 자가면역 질환입니다. 이 질환은 피부, 관절부터 신장, 폐와 같은 내부 장기에 통증과 염증을 유발합니다. 미국 루푸스 재단에 따르면 미국에 약 150만 명, 전 세계적으로 500만 명이 루푸스를 앓고 있으며, 특히 가임기 여성에게서 더 많이 발병하는 것으로 알려져 있습니다. 정확한 발병 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 루푸스에는 여러 종류가 있으며, 가장 흔한 형태는 전신 홍반 루푸스(SLE)입니다. SLE는 여러 장기에 영향을 미치며 다양한 증상을 동반하여 진단이 어렵습니다. 루푸스의 특징적인 '악화'는 예측 불가능하게 발생하며 며칠 또는 몇 주 동안 지속될 수 있습니다. 대부분의 환자는 질병을 관리하며 장수할 수 있지만, 신부전이나 심장 관련 합병증으로 인한 사망에 이를 수도 있습니다. 현재 루푸스에 대한 완치법은 없습니다. 기존 치료법은 증상을 관리하고 질병과 관련된 면역 반응을 억제하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 여기에는 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항말라리아제 등이 포함됩니다. 최근에는 GSK의 Benlysta, Aurinia Pharmaceuticals의 Lupkynis, AstraZeneca의 Saphnelo와 같이 루푸스 치료를 위해 특별히 개발된 세 가지 신약이 시장에 출시되었습니다. 로슈의 항암제 리툭시맙도 임상 결과가 기대에 미치지 못했음에도 불구하고 오프라벨로 사용되기도 합니다. 하지만 이러한 치료법들도 한계가 있습니다. 모든 환자가 치료에 반응하는 것은 아니며, 환자들은 계속해서 증상이 악화되어 다른 치료법을 시도해야 할 수 있습니다. 또한, 스테로이드와 같이 면역 체계를 억제하는 약물은 감염에 취약하게 만들 수 있습니다. 미국에서는 현재 6가지 CAR-T 세포 치료제가 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 치료에 승인되어 있습니다. 이 치료법들은 효과가 있을 경우 장기적인 이점을 제공할 수 있습니다. CAR-T 치료는 환자의 면역 세포를 유전적으로 조작하여 암세포 표면에 있는 단백질을 인식하도록 만드는 방식입니다. 정상적으로는 항체를 생성하여 보호하는 역할을 하는 B세포는 다양한 자가면역 질환에서도 문제가 되는 것으로 알려져 있습니다. 루푸스의 경우, B세포가 과도하게 활성화되어 건강한 조직을 손상시키는 항체를 생성합니다. CAR-T 치료는 암세포뿐만 아니라 정상적인 B세포까지 제거합니다. 이러한 효과는 게오르그 셰트(Georg Schett) 독일 에를랑겐-뉘른베르크 대학 교수팀이 루푸스 환자를 대상으로 CAR-T 치료를 시도하게 된 계기가 되었습니다. 셰트 교수팀은 2021년 뉴잉글랜드 의학 저널에 이 연구에 대한 사례 보고서를 발표했으며, 이후 네이처에 4명의 추가 연구 참가자 결과를 발표했습니다. 연구 결과, CAR-T 치료는 B세포 수를 감소시키고 환자들의 질병을 다른 약물 없이도 관해 상태로 이끌었습니다. 윌리엄 블레어 투자은행의 분석가들은 "치료받은 환자들은 여전히 백신에 반응했으며, 감염성 질환 항체 수치도 대체로 정상적으로 유지되었다"고 보고했습니다. 부작용은 경미했습니다. B세포가 다시 생성되었을 때도 질병 증상이 재발하지 않았는데, 이는 CAR-T 치료가 면역 체계를 "재부팅"할 수 있다는 가설을 뒷받침한다고 연구진은 제안했습니다. 제약사들에게 이러한 결과는 세포 치료제가 올바르게 설계된다면 일부 자가면역 질환을 완치할 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다. 사밋 히라왓(Samit Hirawat) 브리스톨 마이어스 스큅 최고 의료 책임자는 "환자들이 실질적인 혜택을 볼 수 있는 엄청난 잠재력이 있다"고 말했습니다. 하지만 치료 효과가 얼마나 지속될지, 또는 환자들이 나중에 재치료를 받아야 할지는 아직 불확실합니다. 또한, CAR-T 치료제가 대규모 루푸스 환자 그룹에서 연구될 때 동일한 결과를 재현할 수 있을지도 미지수입니다. CAR-T 치료는 환자를 치료에 대비시키기 위한 화학 요법 "전처치" 과정을 포함합니다. 또한, 치료 과정에서 심각한 면역 및 신경학적 부작용이 발생할 수 있으며, 이는 자가면역 질환 환자 및 의사에게는 "수용 불가능할 것"이라고 윌리엄 블레어 분석가들은 지적했습니다. 더욱 심각하게는, 미국 식품의약국(FDA)은 최근 승인된 6가지 CAR-T 치료제 모두에 대해 치료 후 이차 악성 종양이 발생하는 환자에 대한 보고서를 검토한 후 안전성 경고를 발표했습니다. 이러한 위험 때문에 개발사들은 CAR-T의 알려진 안전성 문제를 완화해야 할 것입니다. 이 치료법을 자가면역 질환에 적용하려는 기업들은 접근 방식을 미세 조정하는 것을 목표로 하고 있습니다. 빅터 불토(Victor Bulto) 노바티스 미국 지사장은 "업계 전체가 어떻게 하면 이익-위험 프로필과 전처치 과정을 개선하여, 이상적으로는 심각하고 난치성 질환을 앓기 전에 더 일찍 환자를 치료할 수 있을지 고민하고 있다"고 말했습니다. 연방 데이터베이스에 따르면 약 12개 기업이 루푸스 환자를 대상으로 한 세포 치료제 임상 시험을 시작했습니다. 최소 6개 기업은 FDA로부터 초기 연구 시작 승인을 받아 곧 임상 시험에 착수할 수 있으며, 다른 기업들도 시험 계획을 공개했습니다. 세포 치료 분야의 선두 주자인 노바티스와 브리스톨 마이어스 스큅은 작년에 1상 임상 시험을 시작했습니다. 두 회사 모두 암 치료제로 출시한 제품의 새로운 버전을 시험 중이며, 제조 시간 단축, 안전성 향상, 효능 증대를 목표로 하고 있습니다. 브리스톨 마이어스의 히라왓은 셰트 교수의 연구가 개발사들이 암 치료보다 낮고 이론적으로 더 안전한 용량으로 루푸스 환자에게 이점을 제공할 수 있음을 시사한다고 언급했습니다. 이는 루푸스에서 표적해야 할 B세포 수가 림프종이나 백혈병의 암세포 수보다 적기 때문입니다. 그는 "악성 종양에서 보았던 것과 동일한 안전성 프로필을 예상하거나 보고 싶지 않다"고 덧붙였습니다. 브리스톨 마이어스와 노바티스 외에도, 이달 초 기업공개(IPO)를 신청한 자금이 풍부한 바이오텍 스타트업인 Kyverna Therapeutics가 있습니다. Kyverna의 주요 프로그램은 미국 국립보건원(NIH)으로부터 라이선스를 받았으며, 대형 경쟁사들과 마찬가지로 CD19 단백질을 표적으로 합니다. 또한, 작년 아스트라제네카에 인수된 Gracell Biotechnologies, Cartesian Therapeutics, 그리고 Cabaletta Bio 및 ImmPACT Bio와 같은 스타트업들도 임상 시험을 진행 중입니다. 이 외에도 Fate Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Autolus Therapeutics와 같이 루푸스 및 기타 자가면역 질환을 표적으로 하는 세포 치료제 기업들이 있습니다. 중국의 바이오텍 기업 및 학계 연구진들도 루푸스 연구에 투자하고 있습니다. 연방 데이터베이스에 따르면 JW Therapeutics, Shanghai GeneChem, Chongqing Precision Biotech 등이 진행하는 12건에 가까운 학계 또는 업계 지원 임상 시험이 진행 중입니다. 다케다 제약과 같이 아직 공개적으로 임상 시험 계획을 발표하지 않은 기업들도 관심을 보이고 있습니다. 플럼프는 "우리가 매우 뒤처져 있지만, 여전히 길이 있다고 생각한다"고 말했습니다. 그 이유는 모든 기업이 동일한 접근 방식을 추구하지 않기 때문입니다. 일부 기업은 CD19뿐만 아니라 B세포의 또 다른 단백질인 BCMA를 표적으로 하는 세포 치료제를 개발하고 있습니다. 다른 기업들은 다른 표적을 찾고 있으며, 효능을 높이기 위해 구성 요소를 변경하거나 전처치 요법을 조정하고 있습니다. 한편, Artiva Biotherapeutics, Fate, Sana Biotechnology와 같은 기업들은 건강한 기증자의 세포를 활용하는 접근 방식을 시도하고 있습니다. 이러한 "동종 요법" 치료제는 암 치료 분야에서 어려움을 겪어왔습니다. 하지만 일부 개발사들은 자가면역 질환에서는 개인 맞춤형("자가 요법") 치료제보다 이점이 있다고 주장합니다. 이들은 기증자 유래 치료제의 저렴한 생산 비용이나 낮은 부작용 발생률이 더 중요할 것이라고 말합니다. 벤처 캐피탈 회사인 Versant Ventures의 전무이사인 카를로 리추토(Carlo Rizzuto)는 "자가 요법 세포 치료는 자가면역 질환에 상당히 어려울 것"이라며 "동종 요법 '기성품' 접근 방식이 특히 유망할 것이라고 생각한다"고 말했습니다.